圖片來源：CDE官網(wǎng)

繼復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品國內(nèi)獲批后，第二款CAR-T產(chǎn)品也即將問世。

近日，中國國家藥品審評中心(CDE)官網(wǎng)顯示，藥明巨諾瑞基侖賽注射液的上市申請終于進(jìn)入“在審評”階段，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，該藥品或在近期獲批上市。不過，瑞基侖賽會不會像復(fù)星凱特的阿基侖賽一樣被發(fā)補(bǔ)，導(dǎo)致上市延期，仍是未知數(shù)。

此前，由于國內(nèi)未有CAR-T產(chǎn)品獲批，監(jiān)管層對這兩款藥物態(tài)度謹(jǐn)慎，自上市申請被藥審中心受理，到進(jìn)入審批階段，歷時均超過一年，可謂漫長。但隨著復(fù)星凱特將國外成熟產(chǎn)品成功本土化，后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品審評審批有望加速，中國細(xì)胞治療元年開啟。

如今，首款CAR-T產(chǎn)品的商業(yè)化在推進(jìn)之中。復(fù)星凱特方面告訴《華夏時報》記者，目前國內(nèi)已有患者成功買到阿基侖賽。“患者想要購買這款藥，可前往各大省會城市的最大三級甲等醫(yī)院和腫瘤?？漆t(yī)院的血液科或淋巴瘤科咨詢治療。”

興業(yè)證券研報認(rèn)為，在國內(nèi)中短期CAR-T行業(yè)的競爭格局中，價格和市場推廣將成為重要影響因素。

個人定制，價格高昂

近年來，資本涌入CAR-T賽道，不少企業(yè)紛紛融資、上市，頭部玩家包括復(fù)星凱特、藥明巨諾、傳奇生物、永泰生物、科濟(jì)生物。臨床試驗(yàn)也呈井噴之勢。據(jù)興業(yè)證券研報數(shù)據(jù)，目前，美國和中國對于細(xì)胞治療的研究數(shù)量為全球最多。2020-2021年，美國IND的數(shù)量從479起增長到654起，中國IND的數(shù)量從264起增長到420起。

圖片來源：興業(yè)證券研報

但CAR-T行業(yè)亦面臨挑戰(zhàn)。一方面，大部分臨床試驗(yàn)出現(xiàn)靶點(diǎn)扎堆的情況，且集中在患者規(guī)模較小的血液瘤領(lǐng)域末線治療，未來各家公司或面臨比PD-1更激烈的同質(zhì)化競爭;另一方面，CAR-T產(chǎn)品普遍定價高昂，入院存在困難，國內(nèi)的商業(yè)化如何落地，需要探索與實(shí)踐。

所謂CAR-T產(chǎn)品，指的是經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞，配備有嵌合抗原受體(CAR)，能使T細(xì)胞識別并消滅表達(dá)相應(yīng)抗原的細(xì)胞。

CAR-T產(chǎn)品主要用于血液瘤治療，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，患者僅需要一次輸注，但需要用自體CAR-T細(xì)胞制備，即由醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集患者的外周血淋巴細(xì)胞，再送往藥企，藥企通過基因修飾技術(shù)改造T細(xì)胞，并進(jìn)行擴(kuò)增生產(chǎn)，最終回輸給患者，極度個人定制化，不僅需要耗時2-4周，并且由于癌癥患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞計數(shù)低，進(jìn)行T細(xì)胞的擴(kuò)增與生產(chǎn)難度大，存在失敗風(fēng)險。

值得注意的是，CAR-T制備工藝非常復(fù)雜，相對應(yīng)的生產(chǎn)工藝過程優(yōu)化也較為緩慢。一方面，CAR-T產(chǎn)品尚無統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，每個制造商在CAR設(shè)計，基因?qū)?，?xì)胞培養(yǎng)和細(xì)胞純化技術(shù)方面存在差異;另一方面，許多CAR-T產(chǎn)品使用人工操作，非常耗時耗力，而且難以擴(kuò)大。

這導(dǎo)致了CAR-T產(chǎn)品的產(chǎn)能有限、成本極高。據(jù)興業(yè)證券研報數(shù)據(jù)，制備一份CAR-T細(xì)胞的成本約在20-50萬元。在整個生產(chǎn)流程中，占用成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體等耗材，占用了總成本的約49-51%。

因此，CAR-T產(chǎn)品普遍定價高昂。美國FDA已批準(zhǔn)5款CAR-T產(chǎn)品上市，定價集中在37萬-48萬美元區(qū)間，約合240-310萬元人民幣。雖然患者僅需要一次輸注，但依然難以負(fù)擔(dān)。

圖片來源：興業(yè)證券研報

今年6月，國內(nèi)首款CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽獲批上市，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的成人患者。復(fù)星凱特方面并未向本報記者透露阿基侖賽的價格，不過據(jù)網(wǎng)傳藥品銷售訂單顯示，阿基侖賽零售價為120萬元/袋(約68ml)。

阿基侖賽并非自主研發(fā)，而是由復(fù)星凱特將海外已獲批的CAR-T產(chǎn)品——Yescarta進(jìn)行技術(shù)引進(jìn)，并本地化生產(chǎn)。復(fù)星凱特有其在中國大陸、香港特別行政區(qū)和澳門特別行政區(qū)的技術(shù)及商業(yè)化權(quán)利。

如果網(wǎng)傳信息為實(shí)，那么阿基侖賽的國內(nèi)定價，就是在Yescarta國際價格的基礎(chǔ)上打了五折。Yescarta的海外定價為37.3萬美元，約合242萬元。2018至2020年，Yescarta銷售額分別為2.64億美元、4.56億美元、5.63億美元，復(fù)合年增長率為46.03%。

準(zhǔn)備進(jìn)醫(yī)保，勝算幾何？

醫(yī)保是否會考慮為首款CAR-T產(chǎn)品買單?

據(jù)復(fù)星凱特方面透露，公司正在主動配合國家醫(yī)保部門以提升患者的可及性。7月30日，國家醫(yī)保局公示了通過醫(yī)保目錄調(diào)整初步形式審查的藥品名單，這些藥品有望被納入2021年國家醫(yī)保，其中就包括阿基侖賽。

圖片來源：國家醫(yī)保局官網(wǎng)

但值得注意的是，國家醫(yī)保局在公示后的工作解讀中再度強(qiáng)調(diào)了基本醫(yī)保“保基本”的功能定位。其表示，一些價格較為昂貴藥品通過了初步形式審查，僅表示經(jīng)初步審核該藥品符合申報條件，獲得了進(jìn)入下一個調(diào)整環(huán)節(jié)的資格。這類藥品最終能否進(jìn)入國家醫(yī)保藥品目錄，還要接受包括經(jīng)濟(jì)性等方面的嚴(yán)格評審，獨(dú)家藥品還要經(jīng)過價格談判，談判成功的才能進(jìn)入目錄。

可以參考的是，在去年醫(yī)保目錄調(diào)整中，亦有不少年藥費(fèi)超百萬的高值藥、天價藥通過了初審，但并未走到價格談判這一步，納入醫(yī)保希望較小。對此，有專家認(rèn)為對于一次性的腫瘤治療藥物，創(chuàng)新支付或許是提高創(chuàng)新藥可及性的解決方案，比如，國際上類似的創(chuàng)新藥醫(yī)保按兩年的時間支付，避免一次性支付壓力。

目前，隨著CAR-T熱度上升，越來越多的國內(nèi)企業(yè)涌入賽道，它們主要分為三類，一是與海外大型藥企合資，進(jìn)行成熟產(chǎn)品的引進(jìn)與本地化生產(chǎn)，比如復(fù)星凱特;二是尋求全球化合作，比如傳奇生物;三是自主研發(fā)，包括永泰生物、科濟(jì)生物等。

毫無疑問，CAR-T賽道具有較好的市場前景。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球CAR-T細(xì)胞治療市場從2017年的0.1億美元增長到2020年的11億美元。預(yù)計2030年市場將進(jìn)一步增長至218億美元，2024年至2030年復(fù)合年增長率為22.1%。

而中國CAR-T市場有望在2021年啟動增長，市場規(guī)模為2億元人民幣。預(yù)計2024年和2030年市場規(guī)模將分別進(jìn)一步增長至53億元和289億元，2024年至2030年CAGR將達(dá)到32.6%。

但是，有部分業(yè)內(nèi)人士擔(dān)憂CAR-T賽道或?qū)⒊霈F(xiàn)靶點(diǎn)扎堆的同質(zhì)化競爭，成為“下一個PD-1”。目前，全球獲批上市的5款產(chǎn)品中，其中4款均靶向CD19。而據(jù)華創(chuàng)證券研報統(tǒng)計，全球在研的CAR-T療法，也有129項(xiàng)臨床研究集中在CD19靶點(diǎn)。并且，CAR-T產(chǎn)品主要應(yīng)用于血液瘤領(lǐng)域的末線治療，患者基數(shù)相對較小，市場空間有限。

并且，這些競爭者也或?qū)⑹艿絿鴥?nèi)即將推出的抗腫瘤藥新政影響。7月2日，中國國家藥品審評中心(CDE)發(fā)布公開征求《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(下稱《原則》)意見的通知，其中要求，當(dāng)臨床試驗(yàn)選擇陽性藥作為對照時，應(yīng)關(guān)注陽性對照藥是否反映和代表了目標(biāo)適應(yīng)癥患者最佳用藥情況;當(dāng)計劃選擇安慰劑或BSC(最佳支持治療)作為對照藥時，則應(yīng)確保該適應(yīng)癥在臨床中確無標(biāo)準(zhǔn)治療;當(dāng)有BSC時，應(yīng)優(yōu)選BSC作為對照，而非安慰劑。

該新政被視為是在糾偏國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的內(nèi)卷與同質(zhì)化競爭，遏止資本惡性追逐投入和生物藥企無限制重復(fù)研究。加大了新藥研發(fā)的難度，對臨床試驗(yàn)設(shè)計與患者招募提出了更高要求，鼓勵藥企去探索“Me better”和“First in class”新藥。靶點(diǎn)扎堆的PD-1與CAR-T賽道，首當(dāng)其沖。

尋路商業(yè)化，治療中心是稀缺資源

阿基侖賽已獲批月余，商業(yè)化進(jìn)展如何?

有三甲腫瘤?？漆t(yī)院的臨床醫(yī)生向《華夏時報》記者表示，CAR-T產(chǎn)品的入院會較為困難，因?yàn)閮r格太高。據(jù)其了解，阿基侖賽“目前還沒有進(jìn)醫(yī)院”。

目前，阿基侖賽主要在特藥藥房銷售。復(fù)星凱特方面告訴本報記者，已有患者買到這款藥。有需求的患者可前往各大省會城市的最大三級甲等醫(yī)院和腫瘤專科醫(yī)院的血液科或淋巴瘤科咨詢治療。這些醫(yī)院由復(fù)星凱特對相關(guān)科室及主診醫(yī)生進(jìn)行了專業(yè)化培訓(xùn)，并完成全球一致的標(biāo)準(zhǔn)化治療認(rèn)證，確保為患者提供高質(zhì)量的規(guī)范化治療。復(fù)星凱特也把這些經(jīng)培訓(xùn)認(rèn)證后的醫(yī)院稱為治療中心。

在治療中心，醫(yī)生會綜合評估患者病情，為符合接受該藥品治療條件的患者開具處方，患者在醫(yī)院或醫(yī)院指定的特藥專業(yè)藥房購藥，在醫(yī)院完成單采和回輸。

“治療中心的名單還在更新中，其中就包括了做阿基侖賽橋接臨床試驗(yàn)的四家醫(yī)院：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、天津市腫瘤醫(yī)院。”復(fù)星凱特方面表示。

由此可見，可以開出阿基侖賽處方的治療中心門檻較高。有業(yè)內(nèi)人士在接受本報記者采訪時表示：“理論上說，在末線治療用細(xì)胞免疫療法的副作用可能比較大，根據(jù)兩個在美國已經(jīng)上市的產(chǎn)品和一些目前在臨床試驗(yàn)中在研的產(chǎn)品也發(fā)現(xiàn)有可能引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴(CRS)這種炎癥，或者是像神經(jīng)毒性(NT)這些不良的副作用。”此外，還包括腫瘤溶解綜合征、血細(xì)胞減少、感染，低免疫球蛋白血癥及乙肝病毒激活等。

因此，患者在完成CAR-T細(xì)胞回輸后，應(yīng)接受至少7天的留院觀察，在輸注4周內(nèi)，還要持續(xù)跟蹤患者的情況，并在出院后繼續(xù)保持定期觀察。一旦發(fā)生上述不良反應(yīng)，需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生及時、規(guī)范地處理不良反應(yīng)，否則可能導(dǎo)致患者死亡。

這也是參考了美國現(xiàn)行的CAR-T經(jīng)驗(yàn)。FDA強(qiáng)制要求，CAR-T產(chǎn)品只能在經(jīng)認(rèn)證的治療中心進(jìn)行使用，并由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生提供，這些治療中心大多是醫(yī)院的血液和骨髓移植部門，并且整個治療過程從細(xì)胞收集、儲存、運(yùn)輸和接收都有既定流程和數(shù)據(jù)要求。

這意味著，未來具有資質(zhì)的醫(yī)院將是稀缺資源，不僅需要具備過硬的基礎(chǔ)科研能力，也需要具備一定的信息化能力。誰能占據(jù)越多的醫(yī)院資源，拓展自家產(chǎn)品的治療中心，對放量尤為重要。在此方面，先獲批的產(chǎn)品將有較強(qiáng)的先發(fā)優(yōu)勢。記者 崔笑天 北京報道